Il
Farmaco generico ed il Farmaco BiotechIl Biotech generico ?
Il
Farmaco generico ed il Farmaco Biotech
Dal
2006, quasi 200 brevetti, che corrispondono a circa $36 miliardi di vendite di
prodotti farmaceutici, scadranno.
Per
quanto riguarda i farmaci tradizionali, una società produttrice di farmaci
generici, fa richiesta per una domanda di nuovo farmaco (Abbreviated New Drug
Application – ANDA), presso la FDA; l’iter d’approvazione richiede dai due
ai cinque anni ed uno dei requisiti è che il farmaco generico sia
bioequivalente al farmaco brevettato originale.
La
definizione di bioequivalente comporta che il farmaco generico e quello
originale debbano avere lo stesso ammontare d’ingrediente attivo nel sangue
del paziente, per un tempo determinato.
Mentre
questa definizione è accettabile per molti farmaci tradizionali, per quanto
concerne i prodotti biotecnologici non è facile da applicare, poiché sono
sogetti a minori modificazioni, non sono facilmente identificabili.
Lievi
differenze nel pH, nell’efficienza ionica o la temperatura delle condizioni
utilizzate per produrre un farmaco biotecnologico possono dare luogo a prodotti
inattivi o prodotti con attività non volute.
Sia
la FDA che l’Istituto Sanitario del Canada stanno lavorando su una nuova
disciplina relativa a farmaci biotecnologici generici.
I
produttori di farmaci generici che non intendono attendere sino alla scadenza
del brevetto, hanno l’opzione di provare che un brevetto esistente è invalido
e la società che riesca con successo ad impugnare un brevetto ha sei mesi di
tempo prima che altri possano entrare in competizione con la stessa.
Una
strategia, innovativa, è quella di cercare un accordo con le società titolari
del brevetto anziché litigare sullo stesso.
Vi
sono peraltro alcune soluzioni affinché le società farmaceutiche possano
prolungare i benefici derivanti da prodotti per i quali il brevetto stia
scadendo.
Nuove forme di farmaci con minori effetti collaterali o con effetti alterati, possono essere soggetti a brevetto.
Gennaio
2001: Giudice del distretto del Massachusetts: Amgen contro Transkarrryotic
Therapies: eritropoietina (EPO):
“The
industry had been immune to generic competition because of the speciality
involved in manufacturing biotech products. Amgen wins shows if you have
discovered a novel protein and you know the sequence, and you have the recipe
for making the drug, then it’s yours”
Ma,
come vedremo, la battaglia è ben lungi dall’essere terminata e la posizione
della Transkaryotic rappresenta il nuovo approccio delle società che si
occupano di biotech generico e che creano sempre più pressione sulla FDA
affinché le regole cambino.
Tuttavia
le società biotech sostengono che i loro processi non possono essere copiati,
nemmeno allo scadere del brevetto; di contro, i produttori di farmaci generici
sono pronti a produrre versioni di farmaci, quali il Claritin, non appena si
approssima il momento della scadenza del brevetto.
Negli
ultimi anni si è assistito ad un interesse notevole relativamente al settore
dei prodotti biotecnologici, ancor più oggi allorché stanno per scadere
brevetti relativi a molti prodotti biotecnologici particolarmente noti e
conseguentemente si è creato un movimento di opinione che richiede possa
esservi una versione generica degli stessi prodotti.
L’obiettivo
è quello di fornire al consumatore versioni più economiche di prodotti
biotecnologici utili e la via per raggiungere questo risultato è concedere ai
produttori di realizzare questi beni con costi minori di sviluppo, soprattutto
attraverso una minimizzazione della fase di test sull’uomo.
Alla
domanda su come si possa ottenere un prodotto generico biotecnologico, ad oggi
non vi è una risposta chiara, ed in particolare non esiste alcun procedimento,
né in europa né negli Stati Uniti, che possa autorizzare una versione generica
di un prodotto biotecnologico, già licenziato e disciplinato secondo quanto
previsto dal “Public Health Service (PHS) Act” e pertanto, come si vedrà
meglio in seguito, la FDA non ha alcuna possibilità di approvare un prodotto
biotecnologico con le stesse modalità che si applicano al farmaco generico,
ossia attraverso un processo di sviluppo abbreviato e meno costoso che richiede
semplicemente la dimostrazione che l’elemento farmaceutico attivo sia
equivalente a quello del farmaco innovatore e che sussista bioequivalenza sulla
base della farmacocinesi
E’
probabile che la FDA riceva sempre più pressioni affinché sia definito un
processo attraverso il quale si possano autorizzare versioni generiche (senza
tutela brevettuale) di prodotti biotecnologici.
Storicamente
ai prodotti farmaceutici e quelli biotecnologici si è applicata una differente
disciplina, basata su accurati presupposti scientifici, di tutela della proprietà
intellettuale e della salute pubblica.
La
disciplina applicabile ai prodotti biotecnologici si differenzia da quella dei
prodotti farmaceutici in considerazione del ruolo maggiormente critico rivestito
da prodotti biotecnologici nella prevenzione e trattamento delle patologie.
L’attuale
regolamentazione statunitense non permette di approvare versioni generiche di
farmaci biotecnologici; tuttavia gli sviluppi degli ultimi anni, nel contesto di
ben noti prodotti biotecnologici, hanno creato preoccupazione nell’industria
sul fatto che vi sia in atto una tendenza verso un sistema di regolamentazione
che favorisca l’approvazione di prodotti biotecnologici che siano simili, ma
non identici, a prodotti già in commercio.
La
preoccupazione nasce in conseguenza degli sforzi che la FDA sta compiendo al
fine di creare uniformità nella regolamentazione di farmaci e prodotti
biotecnologici; nonostante le tendenze “burocratiche” in essere, la scienza,
le modalità di produzione e la legislazione esistente, non danno credito alle
tesi di chi ritenga che il prodotto biotecnologico debba essere disciplinato
allo stesso modo del farmaco, né al fatto che debba essere soggetto alla
concorrenza “generica” del farmaco.
La ragione dei vari dibattiti attorno ai prodotti biotecnologici può essere rinvenuta dalla tradizionale dicotomia tra farmaci e prodotti biotecnologici.
Negli
Stati Uniti il termine farmaco significa:
a)
prodotto riconosciuto nella Farmacopea ufficiale degli Stati Uniti, nella
Farmacopea Omeopatica ufficiale degli Stati Uniti o nel formulario ufficiale
nazionale od in qualsiasi supplemento a questi documenti;
b)
prodotti destinati all’uso nella diagnostica, nella cura,
nell’alleviamento, nel trattamento o nella prevenzione di patologie,
sull’uomo o su animali;
c)
prodotti diversi dal cibo che mirano ad avere effetto sulla struttura o
sulle funzioni del corpo umano o di animali;
d)
prodotti destinati all’uso quali componenti di altri prodotti di cui
alle precedenti lettere a), b) e c).
Il
termine biologico, significa “un virus, siero terapeutico, tossina,
antitossina, vaccino, sangue, elemento o derivato dal sangue, prodotto
allergenico … applicabile per la prevenzione, trattamento o cura di malattie o
lesioni sull’uomo”.
I
prodotti biotecnologici sono spesso derivati da organismi viventi, a differenza
dei farmaci che sono spesso, se non sempre, a base di componenti chimici; in
altri termini, i prodotti biotecnologici possono essere descritti come derivati
da cellule e fluidi umani.
In
alcune circostanze i prodotti che sono biotecnologici possono anche essere
considerati farmaci o dispositivi medici (“medical devices”) cosi’come
definiti dalla FDA nel Federal, Food, Drug and Cosmetic Act.
In
ogni caso i prodotti biotecnologici possono essere considerati farmaci per certe
finalità, quali l’applicazione, ma non per altri, quali, prima della
commercializzazione, i requisiti formali necessari per l’approvazione di un
nuovo farmaco attraverso la procedura denominata NDA (“New Drug Approval”),
la concessione dell’esclusività di mercato o l’idoneità a procedure
abbreviate che sono disponibili per i farmaci.
Negli
USA la normativa federale sui prodotti biotecnologici è entrata in vigore prima
di quella sui farmaci.
I
vaccini sono stati disciplinati dal Congresso nel 1813 e il Biological Act è
entrato in vigore nel 1902, quattro anni prima del Federal Food and Drug Act,
del 1906.
Il
Biological Act richiedeva una approvazione pre-marketing della unità
manifatturiera di produzione per tutti i prodotti biotecnologici, laddove il
Federal Food and Drug Act era stato specificatamente redatto per i farmaci e non
menzionava i prodotti biotecnologici né faceva riferimento alcuno al Biological
Act.
Dal
1944 al 1997 i produttori di prodotti biotecnologici, a differenza di quanto
avveniva per i farmaci, erano obbligati a richiedere ed ottenere due licenze -
una per l’unità di produzione (ELA= Establishment License Application) ed
un’altra per la produzione in sé (PLA= Product License Application).
Oggi
le due licenze sono state accorpate nella BLA (Biologies License Application);
mentre i nuovi farmaci sono approvati in base ai meccanismi disciplinati ai
paragrafi 505 (b) 1 e 505(b) 2 della FDCA, in conformità alla quale coloro che
fanno domanda per un nuovo farmaco devono fare istanza per una NDA (New Drug
Approval) presso la FDA.
La
disciplina dei prodotti biotecnologici rimane anche fisicamente distinta dalla
disciplina dei farmaci; oggi il CBER (Center for Biologics Evaluation and
Research) è sotto la competenza degli Istituti Nazionali di Sanità (National
Institutes of Health) e totalmente separato dal CDER (Center for Drug Evaluation
and Research).
Nel
1991 la FDA ha adottato un “intercenter agreement” che ha determinato e
definito la giurisdizione tra CDER E CBER.
Vi
è una certa confusione tra ciò che è farmaceutico e ciò che è
biotecnologico, talora è la tecnica di produzione che è decisiva nel decidere
la classificazione; ad esempio i
prodotti polinucleotidi, inclusi i prodotti complementari a sequenze di RNA o
DNA, sono disciplinati come farmaci se sono sintetizzati chimicamente, ma come
prodotti biotecnologici se sono derivati da fonti naturali.
Tuttavia,
in certi casi anche il processo di produzione diventa irrilevante; ormoni e
antibiotici sono disciplinati quali farmaci a prescindere dalla loro struttura
molecolare o dal metodo di sintesi, mentre i prodotti allergenici sono
classificati quali biotecnologici, a prescindere dalla struttura molecolare o
dal metodo di sintesi.
Problemi
peculiari pongono i prodotti composti, che contengono sia un farmaco che un
prodotto biotecnologico; sono disciplinati principalmente in base al parere reso
dalla FDA su quale siano le modalità principali di azione; perciò se la
componente biotecnologica aumenta l’efficacia o riduce la tossicità della
componente farmacologica, il prodotto verrà classificato come farmaco;
d’altro canto se la componente farmacologica aumenta l’efficacia o riduce la
tossicità della componente biotecnologica, il prodotto verrà classificato come
biotecnologico.
In
ogni caso la FDA, per l’approvazione di un nuovo prodotto, richiede che lo
stesso, consistendo di due ingredienti attivi, debba dimostrare sicurezza ed
efficacia per ognuno dei suoi elementi.
Inoltre
la FDA deve ancora sviluppare linee guida che disciplinino i prodotti che
comportino un processo di fabbricazione biotecnologico.
In
conseguenza delle difficoltà nel determinare la giurisdizione in base a
presupposti giuridici, è opinione generalmente condivisa che la gran parte dei
prodotti venga identificata in base alle caratteristiche e specifiche ed ai
processi di fabbricazione; infatti la decisione
della FDA di disciplinare un prodotto come farmaco o biotecnologico è
perlopiù una questione di precedenti storici e di convenienza amministrativa,
basata perlopiù sul modo col quale la FDA ritiene che la salute pubblica sia
meglio protetta.
La
confusione nel sistema causa conseguenze quali lo scoraggiare i finanziatori dal
portare prodotti derivati dai tessuti, di prima generazione, sul mercato al fine
di ottenere lo status di prodotto riconosciuto quale biotecnologico per la
seconda generazione del prodotto ricombinante.
In
questo caso la maggior protezione accordata ai prodotti biotecnologici è dovuta
al procedimento obbligatorio da seguire per l’approvazione di farmaci generici
al quale i farmaci sono soggetti in base al Drug Price Competition and Patent
Term Restoration Act del 1984 (Hatch-Woxman Act).
Quando
il congresso nel 1984 ha emesso lo Hatch–Woxman Act ha esplicitamente incluso
i prodotti biotecnologici nella disciplina relativa alala reintegrazione del
termine brevettuale e li ha esclusi dalla nuova disciplina abbreviata per i
farmaci (ANDA= Abbreviated New Drug Application), applicabile ai farmaci
generici.
Il
Rapporto “Reinventing Drug and Medical Devices Regulation” redatto sotto la
Presidenza Clinton, nel 1995, ha avuto come effetto che la FDA abbia armonizzato
la propria disciplina relativa ai farmaci biotech che si qualifichino come
“well-characterized” rendendo uniformi molti dei requisiti previsti dal CDER
e dal CBER.
I
prodotti biotecnologici ben caratterizzati “well characterized” sono quelli
la cui identità, purezza, efficacia e quantità possa essere determinata e
controllata.
Sebbene
la FDA abbia esentato certe categorie di prodotti che erano tradizionalmente
classificati come biotecnologici, dalla necessità del doppio requisito PLA/ELA
ed abbia semplificato la procedura relativa a modifiche successive
all’approvazione, per prodotti biotecnologici, tuttavia non ha riconosciuto i
diritti che spettano ai produttori di farmaci generici, a chiunque produca
prodotti biotecnologici “follow-on”.
Il
Presidente Clinton ha successivamente firmato il “Food and Drug Modernization
Act (FDAMA)” il 21 Novembre 1997, col quale, tra l’altro, sono state
apportate modifiche al “Federal Food, Drug and Cosmetic Act”, ed è stato
eliminato il sistema delle due licenze a favore di una domanda unica di licenza
biotecnologica (Biologies License Application = BLA) che disciplina sia il
prodotto che l’unità produttiva.
La
sezione 123 richiede inoltre che la FDA adotti misure finalizzate a rendere
omogenee le procedure richieste per ottenere una BLA e quella relativa a
prodotti per i quali venga domandata una NDA, cosi’ da minimizzare le
differenze nel processo di esame ed approvazione relativamente a prodotti
farmaceutici e biotecnologici.
Il
Protocollo di Comparabilità (“Comparability protocol”) fa si’ che i
produttori di farmaci e di prodotti biotecnologici possano ridurre i tempi
richiesti dalla FDA per autorizzare l’implementazione di una modifica della
fabbricazione e riduce la quantità di requisiti di informazione che incombono
sulla FDA e sull’industria.
I
“comparability protocols” più usati sono quelli che permettono modifiche al
processo di fabbricazione, senza la necessità di svolgere ulteriori studi
clinici per dimostrarne la sicurezza e l’efficienza.
La
FDA ha emanato le weguenti linee guida:
FDA
Guidance Concerning Demonstration Comparability of Human Biological Products -
Apr. 1996
FDA
Guidance for industry: Changes to an Approval Application for Specified
Biotechnology and Specified Synthetic Biological Products.
L’uso
dei “comparability protocols” sta crescendo ed aumenterà sempre più in
considerazione dell’evoluzione del processo di fabbricazione e
dell’affermarsi di una globalizzazione nella produzione.
Inoltre,
allorché i prodotti biotecnologici arrivano alla scadenza del brevetto, si
presume che i fabbricanti di prodotti “follow-on” tenteranno di determinare
nuovi e differenti protocolli per determinare la comparabilità.
Sebbene
la normativa della FDA del 1997 relativa alle modifiche nella fabbricazione si
occupi solo degli studi di comparabilità per modifiche fatte da una
“innovator company” al proprio prodotto, le modifiche in Europa sono più
problematiche in quanto non tengono conto di questa distinzione.
Storicamente
l’Europa non ha creato alcuna distinzione tra farmaco e prodotto
biotecnologico che invece gli USA hanno ritenuto essenziale al fine di
proteggere la salute pubblica.
Il
Comitato per la Proprietà del Prodotto Medicinale, CPMCP (Committee for
Proprietary Medicinal Product) ha recentemente pubblicato un progetto guida
(25/5/2000) che riguarda la comparabilità di prodotti “multi-source” che
dovrebbe applicarsi anche ai prodotti biotecnologici “follow- on”.
La
guida rileva che la comparazione basata su test e caratterizzazione della
sostanza farmacologica o del farmaco non è sufficiente a determinare tutti gli
aspetti pertinenti alla valutazione della qualità, sicurezza ed efficacia per
una proteina biotecnologica derivata. Inoltre la guida raccomanda l’adozione
di appropriati studi pre-clinici e clinici che tengano in considerazione il
comportamento in vivo, il grado
dell’esperienza clinica per un dato farmaco ed ogni relazione esistente tra
effetti collaterali noti e caratteristiche molecolari.
La
guida conclude riconoscendo che i protocolli di comparabilità attualmente
disponibili non sono adeguati nell’accertare in maniera definitiva le
caratteristiche critiche del prodotto.
Una
delle soluzioni prese in considerazione per implementare una procedura breve di
approvazione di prodotto biotecnologico “follow-on”, senza dovere fare
ricorso alla BLA (Biological License Application), è stata quella che ipotizza
di estendere l’uso del procedimento previsto al paragrafo 505(b) 2.
Il
505 (b) 2 (“procedure for non identical protein products”) è un
meccanismo che permette la presentazione di domande di autorizzazione relative
ad un secondo prodotto che non sia analiticamente equivalente al primo e che si
fonda, in parte, su informazioni non direttamente ottenute da esperimenti
condotti dal richiedente, ma piuttosto originanti dal farmaco approvato dal
primo inventore e sulla letteratura pubblicata; le informazioni debbono essere
esaustive dal punto di vista delle informazioni concernenti la sicurezza e
l’efficacia, pur basandosi su studi non condotti dal richiedente.
E’
permessa una richiesta NDA basata su pubblicazioni, o su elementi e fatti della
FDA concernenti la sicurezza e la efficacia per un medicinale approvato e
permette che il richiedente faccia riferimento ad una NDA di una “innovator
company” senza il permesso della società.
Sebbene
questo processo renda più efficiente il tempo di sviluppo ed in molti casi i
costi connessi, molti uomini di industria ritengono che questo meccanismo
difficilmente si possa dimostrare utile ed in particolare per quanto concerne il
prodotto biotecnologico è improbabile che allo stesso possano applicarsi gli
stessi criteri del farmaco generico.
La
prima differenza di disciplina tra farmaci e biotecnologici è che non esiste
una procedura abbreviata per l’approvazione di prodotti biotecnologici.
Una
successiva domanda d’approvazione deve dimostrare la stessa sicurezza ed
efficacia della prima.
Inoltre
uno dei più grandi problemi scientifici che stanno alla base del dibattito,
riguarda la definizione di differenze ammissibili che possano esistere tra il
prodotto biotecnologico “originario/innovatore” e il “follow-on”.
Per
definizione, un farmaco generico ha lo stesso componente attivo del farmaco
originario/innovatore e laddove farmaci generici possono essere prodotti, in
maniera relativamente semplice con componenti farmaceutiche attive identiche a
quelle del farmaco originario/innovatore, tutto ciò è quasi impossibile per la
gran parte dei prodotti biotecnologici.
Per
esempio, molti prodotti biotecnologici sono glicoproteine che dimostrano
un’intrinseca microeterogenità tale che una stretta identità chimica tra il
prodotto innovatore ed il “follow-on” può essere raggiunta molto raramente.
La
complessità biochimica dei prodotti biotecnologici e la rilevanza delle
condizioni di isolamento o di produzione relative al prodotto finale, sono in
parte i presupposti che hanno dato vita alla posizione del CBER secondo la quale
il processo di fabbricazione definisce sostanzialmente il prodotto
biotecnologico.
Secondo
quest’impostazione anche piccole differenze nei dettagli di fabbricazione
possano causare differenze sostanziali, quali la potenza, l’efficacia clinica
e/o la sicurezza del prodotto finale.
A
complicare questa concezione, vi è in ogni modo il riconoscimento che due
versioni di un prodotto biotecnologico possono presentare differenze biochimiche
sostanziali dimostrabili ma essere tuttavia farmaceuticamente equivalenti.
E’
principio riconosciuto che la similarità biochimica o la comparabilità, e
l’equivalenza farmaceutica sono concetti più appropriati per i farmaci
biotecnologici di quanto lo sia il concetto di stretta identità applicato ai
farmaci generici.
Una
possibile soluzione al dibattito sui prodotti biotecnologici generici è lo
sviluppo di un ordinato approccio alla regolamentazione della questione.
Ad
un estremo, un produttore di “follow-on” deve essere in grado di presentare
evidenza sufficientemente convincente che, senza la necessità di far ricorso a
test comparativi pre-clinici ed a test sull’uomo, le differenze biochimiche
tra il prodotto “follow-on” ed il prodotto innovatore sono irrilevanti per
quanto concerna la bioattività, la farmacocinesi, i profili degli effetti
collaterali, i profili di impurità.
In
tal caso il farmaco biotecnologico potrebbe essere classificato come
“well-characterized” e i test sull’uomo, probabilmente, potrebbero essere
evitati cosi’ come avviene per i farmaci generici, o, quantomeno, limitati a
studi modesti di conferma.
Non
è inconcepibile che una versione generica” dell’insulina, possa cosi’
essere prodotta.
All’altro
estremo, non si può ragionevolmente presupporre che un farmaco biotecnologico
possa essere valutato quanto alla comparabilità dell’efficacia e della
sicurezza, senza un’attenta sperimentazione sull’uomo
Ciò nonostante le recenti posizioni della FDA sulla bioequivalenza suggeriscono che si sia all’inizio di un processo di apparente rilassamento per quanto concerne gli standard scientifici del farmaco; tuttavia la scienza dei farmaci a piccole molecole e dei prodotti biotecnologici è molto differente e niente di meno dei test clinici può dimostrare adeguatamente la sicurezza ed efficacia di un prodotto biotecnologico, sia che si tratti del primo prodotto o di uno approvato successivamente.
Fabio
Marazzi è socio fondatore della Marazzi, Roncoli, Zotti & Partners, società
di consulenza con sede in Bergamo, Milano, Roma, Londra e Los Angeles.
Specializzato in diritto del commercio europeo ed in contrattualistica
d’impresa, con particolare attenzione alle tecnologie in genere, ed in
particolare alle telecomunicazioni ed alle biotecnologie.
Autore di interventi perlopiù su pubblicazioni straniere. Unico coautore
proveniente dall’Italia, per la guida edita dalla International Chamber of
Commerce, in Parigi, “Business Law in China”, coautore della pubblicazione
“International Distribution Law”, edita nel maggio 2001 da Transnational
Publisher Inc., New York.
Componente del comitato di scienza, tecnologia e bioetica
dell’American Bar Association; responsabile per l’Italia della
redazione del Code of Conduct – Privacy
and Data transfer in Europe, nel gruppo di lavoro costituito dall’Internazional
Commerce Exchange, su incarico della Commissione Europea; unico rappresentante
italiano al gruppo di lavoro costituito Y2
Lex Milleniae dal Center for International Legal Studies di Vienna
Relatore in diversi convegni, a livello internazionale e nazionale.
Fabio Marazzi è componente oltre che della già citata American Bar Association,
dell’International Bar Association (Londra), della Union International des
Avocats (Parigi), per la quale è vicepresidente della commissione vendite
internazionali, della American Society of International Law e della American
Trial Lawyers Association.
Laureato in giurisprudenza con specializzazione in diritto privato
internazionale, presso la Università Cattolica del S.Cuore di Milano, ha
frequentato corsi di specializzazione in Brussels e ad Harvard, in diritto
internazionale ed ha ottenuto un Post graduate degree,
LL.M. in European Union Law, presso la
Leicester University
Marazzi, Roncoli, Zotti & Partners, è socia di Assolombarda, Assoconsult,
International Chamber of Commerce (ICC); World Economic Forum; National
Association of Broadcaster (NAB – U.S.A.); Biotechnological Industry
Organization (BIO); American Chamber of Commerce; Camera di Commercio
Italo-Cinese; Camera di Commercio Anglo-Francese in Londra; EASD European
Association of Securities Dealer, associazione per la consulenza alle imprese
che si vogliano quotare al Nasdaq Europe.
Gardacuore
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giovedì 05 gennaio 2006
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