2001 - 2006 Gardacuore onlus
questa pagina e' stata aggiornata martedì 06 agosto 2002
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Farmacogenetica e farmacogenomica, due termini spesso usati come sinonimi, identificano in realtà filoni di ricerca, metodologie e potenziali applicazioni sostanzialmente diversi. Il documento "Position Paper on Terminology in Pharmacogenetics", emesso dall' EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) nel Dicembre 2001, fornisce le seguenti definizioni:
la Farmacogenetica è lo studio, in individui o popolazioni, della variabilità nella risposta ai farmaci dovuta a fattori genetici,
la Farmacogenomica è lo studio del genoma e dei suoi prodotti, con tecniche di biologia molecolare o genetiche, ai fini della ricerca e sviluppo di farmaci.
Pur non essendovi una delimitazione netta tra i due campi di applicazione, la farmacogenetica è quindi principalmente rivolta alla identificazione di polimorfismi che siano associati con la risposta individuale ad un farmaco, ed ha come obiettivo finale lo sviluppo di test farmacogenetici che permettano di predire la risposta individuale.
La farmacogenomica si orienta principalmente alla identificazioni di geni e polimorfismi coinvolti nello sviluppo di malattia, con l'obiettivo finale di identificare nuovi bersagli contro i quali sintetizzare farmaci nuovi.
Potremo quindi avere nuovi farmaci, che soddisferanno bisogni terapeutici tuttora presenti, e farmaci impiegati in modo personalizzato, e quindi più efficaci e meglio tollerati a livello individuale.
Nelle pagine che seguono vengono illustrati gli avanzamenti scientifici e le applicazioni che è realistico attendersi in entrambi i campi.
L'attuale processo di ricerca e sviluppo di un nuovo farmaco e' un sistema estremamente lungo e costoso: servono in media circa 12 anni e 400 milioni di dollari per portare sul mercato un nuovo farmaco. In questo lungo percorso non mancano gli insuccessi, tanto che la probabilita' che una molecola sintetizzata venga commercializzata e' inferiore a 1/ 5000. Questo sistema, altamente inefficiente, ha comunque permesso di commercializzare farmaci di grande utilità per moltissime importanti malattie, ed ha finora assicurato alle aziende farmaceutiche un ritorno economico sufficiente per effettuare investimenti cosi' rischiosi. La ricerca ed il mercato farmaceutico sono stati finora sostenuti dai pochi cosidetti "blockbusters", cioe' molecole cosi' innovative e di successo commerciale che potevano compensare le grandi spese di ricerca e le spese sostenute per tutte le molecole che cadevano prima di raggiungere il mercato. La fase dei blockbuster sembra pero' terminata: e' sempre piu' difficile scoprire nuove molecole ed in particolare molecole con queste caratteristiche. Abbiamo assistito negli ultimi 4 anni ad un crollo nel lancio di nuovi farmaci, che ha enfatizzato una tendenza iniziata nei primi anni 90. Nello stesso periodo, la spesa sostenuta dalle aziende farmaceutiche per le attività di ricerca e sviluppo ha invece continuato a crescere. Se si aggiunge a tutto ciò che vi sarà entro il 2005 l'uscita di brevetto di un numero consistente dei 100 farmaci di maggior successo, si comprende come sia cruciale trovare strade nuove per ridare vitalità al processo industriale di ricerca e sviluppo di nuovi farmaci. Le speranza oggi risiedono principalmente sulla farmacogenomica e sono un pò più che speranze, visto che esiste già qualche risultato concreto.
Il collo di bottiglia nella scoperta di nuove molecole e' oggi l'identificazione del "target", cioe' del bersaglio che deve essere colpito per avere un certo effetto terapeutico. Le migliaia di farmaci oggi in commercio agiscono su soli 503 bersagli. Questo dato indica chiaramente quanto sia difficile individuare nuovi bersagli, e quindi nuovi farmaci, e quanto siano poco specifici quelli che sono stati individuati finora.
La Farmacogenomica permette di trovare nuovi bersagli attraverso una strategia che viene indicata con lo slogan "dal gene alla funzione al bersaglio". Tutto parte dalla identificazione di un gene di suscettibilita' per una certa malattia attraverso studi di genomica su tessuti patologici, studi su animali transgenici. I risultati vengono poi verificati nell'uomo tramite studi genetici o studi di espressione genica differenziale o proteomica, nei quali si paragonano i livelli di RNA o di proteina in un tessuto patologico rispetto ad un tessuto normale. Dal gene di suscettibilita' si cerca di risalire alle proteine codificate ed alla loro funzione e ruolo nella patogenesi della malattia studiata. Si arriva così ad identificare quelle molecole che possono funzionare da bersagli, cioe' che se colpiti con una adatta molecola sono in grado di fermare o rallentare il processo patogenetico. L'applicazione della farmacogenomica alla ricerca ha finora consentito di aumentare di 5-10 volte il numero di bersagli farmacologici identificati.
L'impiego delle tecniche genomiche sopra descritte ha permesso a GlaxoSmithKline di scoprire due molecole che sono ora in sperimentazione nell'uomo. La prima molecola è un inibitore della lipoproteina associata alla fosfolipasi A2, un enzima che ha un ruolo nella formazione della placca aterosclerotica, ed è in sperimentazione di fase II per questa indicazione. La seconda, che è appena entrata in fase I, verrà sperimentata per l'osteoporosi.
Una volta che un nuovo bersaglio sia stato identificato, le successive fasi di sintesi di una molecola capace di colpirlo nel modo giusto sono eseguite ora con modalita' completamente automatiche e molto veloci. La chimica combinatoriale automatizzata permette di sintetizzare contemporaneamente un elevatissimo numero di diverse molecole. Lo screening parallelo ad alta potenzialita' permette poi di verificare caratteristiche fondamentali quali potenza, selettivita', assorbimento, penetrazione tissutale ecc. in contemporanea su centinaia di molecole alla volta.
E' così che la farmacogenomica e l'applicazione di queste nuove tecnologie dovrebbero portare a scoprire e sintetizzare un numero di farmaci molto maggiore rispetto al passato. Va peraltro sottolineato che il punto nodale non è identificare tanti nuovi bersagli, ma identificare i bersagli giusti, cioè quelli che possano portare un nuovo farmaco in commercio e che vengono chiamati "drugable targets". Ciò richiede notevoli competenze nella interpretazione dei risultati scientifici, spesso contraddittori o incerti, nonchè capacità decisionali. L'uso di tecniche di analisi del DNA quali lo scanning del genoma con polimorfismi usati come marcatori, gli SNPs, potrebbe poi permettere di identificare bersagli a cui molto difficilmente si sarebbe arrivati con i sistemi tradizionali e quindi farmaci innovativi per soddisfare necessita' terapeutiche ad oggi senza adeguata risposta.
Dopo la scoperta che fattori genetici condizionano la risposta individuale ai farmaci e spiegano in parte la variabilità di efficacia e tollerabilità osservata in ambito clinico, la farmacogenetica ha occupato una posizione di grande rilievo nella letteratura e nei dibattiti scientifici. La possibilità che la farmacogenetica offre di mettere a disposizione test che predicono a livello individuale la mancata risposta ad un farmaco, o un effetto collaterale risulta infatti estremamente attraente.
La letteratura fornisce ormai molti esempi di geni coinvolti nella risposta a farmaci impiegati nel trattamento delle maggiori patologie. In particolare sono stati studiati i beta2 agonisti e gli antileukotrieni per il trattamento dell'asma, la clozapina ed altri antipsicotici, le statine per il trattamento della patologia aterosclerotica.
Solo per alcuni dei vari geni studiati è stato possibile dimostrare un ruolo certo, o comunque molto probabile, nella risposta ad un farmaco. In tutti gli altri casi vi sono risultati controversi, che indicano la necessità di ulteriore ricerca o di una ricerca meglio strutturata. Non vi sono ad oggi test farmacogenetici disponibili per l'uso clinico, anche se diverse aziende stanno lavorando allo sviluppo di questi test.
Un risultato recentemente pubblicato potrebbe portare allo sviluppo di un test farmacogenetico per la predizione della reazione di ipersensibilità al farmaco Abacavir, impiegato per la terapia dell'AIDS.
Lo studio (S Mallal et all, Association between presence of HLA-B*5701, HLA-DR7, AND HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1 reverse-transcriptase inihibitor abacavir. The Lancet, 359 March 2, 2002) si poneva l'obiettivo di individuare geni che fossero coinvolti nella reazione di ipersensibilita' ad Abacavir, un farmaco normalmente ben tollerato, ma che può indurre nel 4% dei pazienti a cui viene somministrato una reazione di ipersensibilità che comporta, se accertata, la sospensione definitiva del trattamento. Durante lo studio sono stati retrospettivamente analizzati i dati di 200 pazienti a cui era stato somministrato il farmaco. Sono stati identificati 18 pazienti che avevano sviluppato una reazione di ipersensibilita' all'abacavir (casi) e 167 pazienti che avevano assunto Abacavir senza sviluppare la reazione (controlli). E' stato raccolto e analizzato il DNA di entrambi i gruppi. E' stato così identificato un aplotipo (un aplotipo e' gruppo di geni correlati tra loro che vengono ereditati assieme) che ha una associazione molto forte con lo sviluppo della reazione di ipersensibilità. Questo aplotipo, detto aplotipo ancestrale 57.1 e' presente nel 72% dei casi e nello 0% dei controlli. Questi risultati indicano che l'aplotipo è un fattore molto importante nel determinare la reazione, ma non è l'unico: uno o più geni diversi entrano in gioco per spiegare perche' il 28% dei pazienti che hanno avuto la reazione erano negativi all'aplotipo. In altre parole, pensando ad una possibile applicazione clinica del test, sulla base di questi dati, se una persona e' positiva al test dell'aplotipo sviluppera' certamente la reazione di ipersensibilita', mentre se una persona e' negativa non si puo' essere certi che non sviluppi ugualmente la reazione.
Non vi sono però ancora le condizioni per una applicazione clinica del test, almeno finchè i risultati non verranno confermati da un altro studio su una casistica maggiore e più diversificata dal punto di vista etnico e demografico. Questo ed altri risultati sembrano però indicare che non siamo lontani dalle prime applicazioni cliniche di test farmacogenetici.
Si tratterà di test probabilistici, che forniranno al medico non la decisione terapeutica, ma indicazioni sulla base delle quali il medico dovrà formulare la propria decisione terapeutica. Per ogni test farmacogenetico sarà molto importante definire i criteri e le condizioni che lo rendono utile e applicabile nella pratica clinica. Ad esempio, si dovrà definire se un test deve essere usato a scopo prognostico, cioè prima della somministrazione del farmaco al fine di orientare le decisioni terapeutiche, o diagnostico, per decidere se una certa sintomatologia è ascrivibile ad un effetto collaterale al farmaco. La capacità del medico di comprendere appieno le implicazioni di questi test e di fornire al paziente informazioni adeguate giocherà un ruolo fondamentale per un corretto uso di questi nuovi strumenti.
Genetica Clinica, GlaxoSmithKline
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